Validez de pruebas diagnósticas

Índice

1. Resumen para repasar3
2. Puntos clave5
3. 1. Validar una prueba: patrón de referencia y tabla 2×26
4. 2. Sensibilidad y especificidad: la validez de la prueba9
5. 3. El punto de corte: sensibilidad frente a especificidad12
6. 4. Valores predictivos: la seguridad de la prueba14
7. 5. La prevalencia cambia los valores predictivos16
8. 6. Cocientes de probabilidad e índice de Youden18
9. 7. Curvas ROC y área bajo la curva19
10. 8. Pruebas en serie y en paralelo, y calidad de los estudios21
11. Todas las preguntas del tema (11)22
12. Solucionario25
13. Fuentes26

Resumen para repasar

Puntos clave

1. Sensibilidad = a/(a+c): probabilidad de que la prueba sea positiva en los enfermos; especificidad = d/(b+d): probabilidad de que sea negativa en los sanos ^F3.
2. VPP = a/(a+b): verdaderos positivos entre todos los positivos; VPN = d/(c+d) ^F3.
3. Valor global = (VP + VN) / total: proporción de sujetos bien clasificados; da el mismo peso a sensibilidad y especificidad y tiene valor limitado ^F4.
4. Cribado: alta sensibilidad. Confirmación antes de tratar, o cuando un falso positivo acarrea graves consecuencias: alta especificidad ^F1,F4.
5. Criterios menos estrictos para considerar positiva la prueba (por ejemplo, bajar el umbral cuando lo patológico son los valores altos) aumentan la sensibilidad y reducen la especificidad ^F3.
6. Los valores predictivos dependen de la prevalencia: si sube, aumenta el VPP; la sensibilidad, la especificidad y los cocientes de probabilidad no cambian ^F1,F3.
7. Curva ROC: sensibilidad en el eje Y y 1 − especificidad (falsos positivos) en el eje X; la diagonal es una prueba que no discrimina y la perfecta pasa por el vértice superior izquierdo ^F2.
8. El área bajo la curva ROC mide la capacidad discriminativa: 0,5 = azar, 1 = perfecta ^F2,F4.

1. Validar una prueba: patrón de referencia y tabla 2×2

Una buena prueba diagnóstica es la que da resultados positivos en los enfermos y negativos en los sanos. Pita Fernández y Pértegas Díaz resumen en tres las condiciones que deben exigirse a un test ^F1:

• Validez: el grado en que un test mide lo que se supone que debe medir; la sensibilidad y la especificidad son medidas de su validez ^F1.
• Reproductividad: la capacidad del test para ofrecer los mismos resultados cuando se repite su aplicación en circunstancias similares; la determinan la variabilidad biológica, la del observador y la del propio test ^F1.
• Seguridad: viene determinada por el valor predictivo de un resultado positivo o negativo, y esta probabilidad está muy influida por la prevalencia ^F1.

Además conviene que el test sea sencillo de aplicar, aceptado por los pacientes, con los mínimos efectos adversos y económicamente soportable ^F1. Para una prueba de detección sistemática (cribado), la OMS pide que sea de bajo costo, fácil de aplicar, aceptable, fiable (resultados coherentes) y válida (clasifica correctamente a las personas en un grupo con enfermedad y otro sin ella) ^F3.

Para validar una prueba se compara su resultado con el estado real del paciente o, en su defecto, con el resultado de la prueba de referencia o «gold standard» (patrón oro) ^F1. Muchas veces el diagnóstico real de todos los individuos es desconocido, y se toma como comparador la prueba de referencia usada hasta la aparición de la nueva prueba ^F4. Rara vez se dispone de un método de exactitud absoluta, y las pruebas muy exactas a menudo son caras y cruentas; por eso en la práctica se usan pruebas más simples, cuya validez hay que conocer ^F3.

En el caso más sencillo, una prueba dicotómica (positivo/negativo), los sujetos estudiados se reparten en cuatro grupos en una tabla 2×2 que enfrenta el resultado de la prueba (en filas) con el verdadero diagnóstico (en columnas) ^F1. El resultado puede ser correcto (verdadero positivo y verdadero negativo) o incorrecto (falso positivo y falso negativo) ^F1. La OMS rotula las casillas con letras ^F3:

Con esa tabla se calculan todos los índices. Los cuatro primeros los da la OMS con sus letras (cuadro 6.5), y cada uno se define como una probabilidad ^F3; el valor global lo da Cirugía Española como aciertos entre todos ^F4:

El valor predictivo global (en inglés overall accuracy; en muchos textos, simplemente «valor global») resume en una sola cifra la validez de la prueba: es la proporción de aciertos (VP + VN) sobre todos los sujetos estudiados ^F4. En el ejemplo del tacto rectal de la sección 2 serían (634 + 1.251) / 2.641 ≈ 71,4 % (cálculo con los datos de la tabla 2 de Fisterra) ^F1,F4.

2. Sensibilidad y especificidad: la validez de la prueba

Sensibilidad: es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo, es decir, la probabilidad de que un sujeto enfermo obtenga un resultado positivo; es la capacidad del test para detectar la enfermedad ^F1. Se estima como la proporción de enfermos con resultado positivo, y por eso se llama también fracción de verdaderos positivos (FVP) ^F1,F2.

Especificidad: es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo sano, es decir, la probabilidad de que un sujeto sano obtenga un resultado negativo; es la capacidad para detectar a los sanos ^F1. Se llama también fracción de verdaderos negativos (FVN) y es igual a 1 − la fracción de falsos positivos (FFP) ^F1,F2.

Ejemplo de Fisterra: 2.641 pacientes con sospecha de cáncer de próstata; se comparó el tacto rectal (normal o anormal) con la biopsia (prueba de referencia) ^F1. Hubo 1.121 cánceres (42,45 %). La sensibilidad del tacto fue del 56,56 % (634/1.121) y la especificidad del 82,3 % (1.251/1.520) ^F1. Por tanto, un 43,44 % de los pacientes que tenían cáncer presentaban un tacto normal (falsos negativos) ^F1.

Sensibilidad y especificidad son propiedades intrínsecas de la prueba: definen su validez independientemente de la prevalencia de la enfermedad en la población a la que se aplica ^F1,F4. Su inconveniente es que no responden a la pregunta del clínico ante un resultado concreto; esa pregunta la responden los valores predictivos (sección 4) ^F1,F4.

Lo ideal sería una prueba de alta sensibilidad y alta especificidad, pero no siempre es posible, y hay que elegir según el uso ^F1:

La OMS lo plantea igual para el cribado: los criterios de una prueba dependen de las consecuencias de clasificar a individuos como falsos negativos y falsos positivos; en una enfermedad grave de recién nacidos puede preferirse una alta sensibilidad, aceptando el costo de muchos falsos positivos, que luego hay que seguir para distinguir quiénes son positivos verdaderos ^F3.

3. El punto de corte: sensibilidad frente a especificidad

Muchas pruebas no dan un resultado dicotómico sino un valor numérico (por ejemplo, una glucemia). Para clasificar a los pacientes hay que elegir un valor de corte y considerar positivos los valores situados a un lado de él ^F1,F2. Con cada punto de corte se obtiene un par distinto de sensibilidad y especificidad ^F1,F2.

Las distribuciones de los resultados en sanos y enfermos suelen solaparse: es imposible elegir un valor que separe netamente la normalidad de la anormalidad, y siempre hay personas sanas en el lado «anormal» y casos verdaderos en el lado «normal» ^F3. Por eso el equilibrio entre sensibilidad y especificidad se busca fijando un límite entre lo normal y lo anormal que en general es arbitrario ^F3.

En la curva ROC se ve el mismo compromiso: si se modifica el valor de corte para obtener mayor sensibilidad, solo puede hacerse a expensas de disminuir la especificidad ^F2. Elegir el valor de corte exige conocer los riesgos y beneficios de las decisiones que se derivan del resultado (el coste de un falso positivo frente al de un falso negativo) y la prevalencia ^F2.

Ejemplo de la diabetes. Aplicando esa regla general ^F3: cuando lo patológico son los valores altos, como en la glucemia, bajar la cifra umbral es un criterio menos estricto para considerar positiva la prueba; por tanto aumenta la sensibilidad (se detectan más enfermos) y disminuye la especificidad (más falsos positivos). La consulta de la OMS de 1998 (informe provisional, en paralelo con el comité de expertos de la Asociación Americana de Diabetes) propuso rebajar el valor diagnóstico de la glucemia plasmática en ayunas a ≥ 7,0 mmol/l ^F7; es el criterio que la OMS y la FID mantuvieron en 2006: glucemia en ayunas ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) o a las 2 horas ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) ^F8.

El mismo informe OMS/FID muestra el precio de ese aumento de sensibilidad con otro umbral, el de la glucemia basal alterada usado para predecir diabetes futura (no para diagnosticarla): en el estudio ARIC, una glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l tuvo una sensibilidad del 70 % para predecir diabetes, frente al 50 % con ≥ 5,9 mmol/l, pero a costa de clasificar como anormal al 40 % de la población en lugar del 20 % ^F8.

Características probabilísticas y punto de corte. La sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivo y negativo se definen como probabilidades (de un resultado según el estado real, o de un estado real según el resultado) ^F1,F3. El límite entre lo normal y lo patológico, en cambio, no es una probabilidad: es un valor de la escala de la prueba que se fija, en general de forma arbitraria, para dicotomizar los resultados ^F3.

4. Valores predictivos: la seguridad de la prueba

Sensibilidad y especificidad informan de la probabilidad de un resultado en función de la verdadera condición del paciente. Pero cuando se hace una prueba no se conoce el diagnóstico real, y la pregunta del clínico es la contraria: ante un resultado positivo (negativo), ¿qué probabilidad hay de que el paciente esté realmente enfermo (sano)? La responden los valores predictivos ^F1,F4.

• Valor predictivo positivo (VPP): la probabilidad de padecer la enfermedad si se obtiene un resultado positivo; se estima como la proporción de pacientes con resultado positivo que finalmente resultaron estar enfermos, es decir, verdaderos positivos entre todos los positivos, a / (a + b) ^F1,F3.
• Valor predictivo negativo (VPN): la probabilidad de que un sujeto con resultado negativo esté realmente sano; se estima dividiendo los verdaderos negativos entre el total de resultados negativos, d / (c + d) ^F1,F3.

La OMS lo define igual en su guía de pruebas de antígenos del SARS-CoV-2: el VPP es la probabilidad de que los pacientes con un resultado positivo tengan la enfermedad ^F5.

En el ejemplo del tacto rectal, el VPP fue del 70,21 % (634/903) y el VPN del 71,98 % (1.251/1.738): en el 70,21 % de los pacientes con tacto anormal se confirmó el cáncer, y de los que tuvieron un tacto normal, el 71,98 % estaban efectivamente sanos ^F1.

Los valores predictivos tienen utilidad clínica y para informar al paciente, pero dependen de la prevalencia (sección 5); por eso Sancho-Insenser y González-Castillo los califican de ideales para el clínico, pero muy sensibles a valores extremos de la prevalencia y sin utilidad para comparar pruebas en poblaciones distintas ^F1,F4. Cuando se habla de «valor predictivo» para la proporción de verdaderos positivos entre todos los identificados como positivos, se trata del valor predictivo positivo ^F1,F3.

5. La prevalencia cambia los valores predictivos

El valor predictivo depende de la sensibilidad y la especificidad de la prueba y, lo que es más importante, de la prevalencia de la enfermedad en la población estudiada ^F3. Incluso con sensibilidad y especificidad elevadas, cuando la prevalencia es baja el VPP puede ser muy bajo ^F3. La prevalencia de los pacientes a los que se aplica la prueba puede ser muy distinta de la del estudio publicado que estableció su utilidad ^F3.

Ejemplo de Fisterra con un test de VIH de sensibilidad y especificidad aproximadas del 99,5 %, aplicado a los 2.800.000 habitantes de Galicia ^F1:

• Con 6.000 infectados (prevalencia del 0,21 %), el test sería positivo en 19.940 personas y el VPP sería del 29,9 %: el 70,1 % de los positivos no tendrían la enfermedad ^F1.
• Con 800.000 infectados (prevalencia del 28,6 %), el VPP subiría al 98,7 % y los falsos positivos bajarían a solo el 1,3 % de los positivos ^F1.
• Conclusión de los autores: si la prevalencia es alta, un resultado positivo tiende a confirmar la enfermedad; si es baja, un positivo no permite afirmar su existencia ^F1.

La pandemia de COVID-19 lo hizo visible. La OMS insistía en que la prevalencia de la enfermedad en la comunidad estudiada afecta fuertemente al valor predictivo de un resultado positivo o negativo, y que la prevalencia debía estimarse con la vigilancia porque influye en el VPP y el VPN ^F5. En general, cuanto mayor es la prevalencia de infección en la población estudiada, más probable es que quien da positivo tenga COVID-19 ^F5.

• Con una prevalencia de infección activa del 1 %, incluso una prueba con un 99 % de especificidad tendría un VPP pobre: la mitad de los positivos serían falsos ^F5.
• Con una prevalencia del 0,1 %, una prueba con un 98 % de especificidad tendría un VPP del 4 %: 96 de cada 100 positivos serían falsos ^F5.
• Por eso la OMS consideraba las pruebas rápidas de antígenos más fiables donde la positividad era ≥ 5 %, y con transmisión nula o baja su VPP sería bajo (muchos falsos positivos) ^F5.
• El Ministerio de Sanidad, en su estrategia de diciembre de 2021, daba para una población con prevalencia de infección de entre el 10 % y el 30 % (como las personas con síntomas en los entornos asistenciales) y prueba hecha en los primeros 5 días, un VPN de entre el 97,2 % y el 99,3 % y un VPP de entre el 94,5 % y el 98,5 % ^F6.

De ahí se deduce lo que ocurría entre las olas epidémicas: si la prevalencia sube y baja, lo que varía con la situación son los valores predictivos, porque dependen de la prevalencia ^F5; la sensibilidad y la especificidad, propiedades intrínsecas, no dependen de ella ^F1.

6. Cocientes de probabilidad e índice de Youden

Como los valores predictivos dependen de la prevalencia, no sirven para comparar dos pruebas ni para extrapolar los resultados de otros estudios. Hacen falta índices clínicamente útiles que no dependan de la prevalencia: la razón de verosimilitudes, razón de probabilidad o cociente de probabilidades, que mide cuánto más probable es un resultado concreto según la presencia o ausencia de enfermedad ^F1,F4.

En el ejemplo del tacto rectal el CP+ fue de 3,20: un tacto anormal es unas 3 veces más probable en un paciente con cáncer de próstata que en uno sin cáncer ^F1.

• Relacionan la sensibilidad y la especificidad en un solo índice ^F1,F4.
• Pueden calcularse para varios niveles de un resultado, sin reducirlo a positivo/negativo ^F1,F4.
• Al igual que la sensibilidad y la especificidad, no varían con la prevalencia, por lo que sirven para comparar pruebas para un mismo diagnóstico ^F1,F4.

7. Curvas ROC y área bajo la curva

Cuando el resultado de la prueba es continuo (o una escala ordinal), cada valor de corte da un par de sensibilidad y especificidad. La curva ROC (receiver operating characteristic) representa gráficamente los pares (1 − especificidad, sensibilidad) obtenidos con todos los posibles valores de corte ^F1,F2. El análisis ROC nació en la teoría de la decisión, en los años 50, con la detección de señales por radar ^F2.

La curva ROC es necesariamente creciente, reflejo del compromiso entre sensibilidad y especificidad: ganar sensibilidad moviendo el corte solo se consigue perdiendo especificidad ^F2. Sirve para comparar pruebas y para comparar varios puntos de corte de una misma prueba ^F4, y la elección del valor de corte se hace sobre ella teniendo en cuenta el coste de los falsos positivos frente a los falsos negativos y la prevalencia ^F2.

En términos probabilísticos, el área bajo la curva es la probabilidad de que, si se eligen al azar un paciente enfermo y otro sano, el valor de la prueba sea mayor en el enfermo ^F2. Se calcula con intervalo de confianza; con los datos de volumen corpuscular medio para diagnosticar anemia ferropénica, el ABC fue de 0,699 (IC 95 %: 0,585-0,813) ^F2. Al comparar dos pruebas se prefiere, en principio, la de mayor ABC, aunque dos curvas de forma muy distinta pueden tener un área casi igual y hay que mirarlas; para esos casos se proponen índices de área parcial ^F2.

No confundir las herramientas: la capacidad discriminativa de una prueba (sanos frente a enfermos, en todos los puntos de corte) se resume con el área bajo la curva ROC ^F1,F4. El índice kappa mide otra cosa: la concordancia entre observadores corregida por la que se debe exclusivamente al azar ^F9. El VPP depende de la prevalencia ^F1 y la sensibilidad aislada es un solo punto de la curva, que cambia con el corte elegido ^F2.

8. Pruebas en serie y en paralelo, y calidad de los estudios

Cuando se usan varias pruebas complementarias, se llaman en paralelo si se hacen simultáneamente y en serie si cada una se decide según los resultados de las anteriores ^F1.

Relacionado con ello: las pruebas de cribado deben ser de alta sensibilidad ^F1, y antes de iniciar un tratamiento se suele pedir una prueba confirmatoria, idealmente de alta especificidad ^F4.

Los estudios de evaluación de pruebas diagnósticas son el instrumento para obtener la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos ^F1. Lo que se obtiene son estimaciones para una población teórica, por lo que deben acompañarse de su precisión, idealmente con intervalos de confianza ^F1,F2,F4. La población de estudio, la estrategia de muestreo, la selección del criterio de referencia y la forma de aplicar las pruebas son elementos que hay que cuidar para evitar sesgos ^F1.

Todas las preguntas del tema (11)

De la más reciente a la más antigua. Las respuestas, en el solucionario.

Solucionario

Fuentes