Analgésicos, AINE y opioides

Índice

1. Resumen para repasar3
2. Puntos clave6
3. 1. Grupos de analgésicos y mecanismo de los AINE7
4. 2. AINE: efectos adversos, contraindicaciones y administración8
5. 3. Ácido acetilsalicílico y síndrome de Reye11
6. 4. Inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs)13
7. 5. Paracetamol y metamizol15
8. 6. Opioides: receptores, clasificación y potencia18
9. 7. Efectos adversos, contraindicaciones y antídoto de los opioides21
10. 8. Tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia24
11. Todas las preguntas del tema (21)26
12. Preguntas que también podrían ser de este tema (3)32
13. Solucionario33
14. Fuentes34

Resumen para repasar

Puntos clave

1. El ácido acetilsalicílico está contraindicado en menores de 16 años por el síndrome de Reye, sobre todo con gripe o varicela ^F6.
2. El fentanilo es unas 100 veces más potente que la morfina (100 µg ≈ 10 mg) ^F16.
3. Tolerancia a opioides = necesidad de aumentar la dosis para mantener la analgesia ^F2,F14.
4. El estreñimiento es el efecto adverso más frecuente de los opioides y persiste durante todo el tratamiento ^F2,F1.
5. La pentazocina es agonista-antagonista, no agonista puro ^F26.
6. El parecoxib es el coxib parenteral; el celecoxib, oral ^F8,F7.
7. Paracetamol: máximo 4 g/día en el adulto; antídoto, N-acetilcisteína intravenosa ^F9,F11.
8. Los AINE retienen líquidos y empeoran la insuficiencia cardiaca ^F5,F29.
9. La naloxona revierte la depresión respiratoria por opioides; su efecto es más corto que el de algunos opioides ^F20.

1. Grupos de analgésicos y mecanismo de los AINE

La GPC de Cuidados Paliativos ordena los analgésicos según la escalera de la OMS modificada: 1.er escalón, analgésicos no opioides (AINE, paracetamol y metamizol); 2.º escalón, opioides débiles (codeína, dihidrocodeína, tramadol); 3.er escalón, opioides potentes (morfina, fentanilo, oxicodona, metadona, buprenorfina). Los fármacos del primer escalón pueden asociarse a los del segundo y del tercero, y los coadyuvantes pueden usarse en cualquier escalón ^F1. En la escalera de la OMS, el 2.º escalón es el opioide para el dolor leve a moderado ± no opioide; si esa combinación no alivia, se sustituye por un opioide para el dolor moderado a intenso ^F2.

Mecanismo de los AINE. Inhiben la ciclooxigenasa (COX) ^F31 y, con ella, la síntesis de prostaglandinas, que desempeñan un papel esencial en la aparición de la fiebre, el dolor y la inflamación ^F4. Por eso las fichas técnicas describen a los AINE con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas: el ibuprofeno tiene «marcadas propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas» ^F4; el dexketoprofeno es «analgésico, antiinflamatorio y antipirético» ^F5; el ácido acetilsalicílico, un AINE «con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas» ^F6. El boletín INFAC los define como un grupo heterogéneo de compuestos con actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética ^F31.

Los no opioides tienen efecto techo: por encima de cierta dosis no dan más alivio; si el dolor no cede, se añade un opioide ^F2. Los AINE son especialmente útiles en el dolor por metástasis óseas, donde las células tumorales producen prostaglandinas ^F2, y la GPC los considera la primera opción en el dolor de etiología ósea ^F1. En los opioides, en cambio, el efecto adverso más frecuente es el estreñimiento, no la diarrea ^F2; y el ácido acetilsalicílico inhibe (no potencia) la agregación plaquetaria ^F6.

2. AINE: efectos adversos, contraindicaciones y administración

Las reacciones adversas más frecuentes de los AINE son gastrointestinales (dispepsia, náuseas, dolor abdominal, hemorragia, úlcera y perforación, a veces mortales). El riesgo de hemorragia, úlcera o perforación aumenta con la dosis, con los antecedentes de úlcera y en ancianos; a estos pacientes se les recomienda un protector (misoprostol o un inhibidor de la bomba de protones), también si toman dosis bajas de ácido acetilsalicílico. Aumentan el riesgo los anticoagulantes, antiagregantes, corticoides orales e ISRS, y no se deben asociar dos AINE (tampoco con un coxib) ^F4.

• Contraindicaciones del ibuprofeno: hipersensibilidad o asma, rinitis, urticaria o angioedema con AAS u otros AINE; insuficiencia renal grave (filtrado < 30 ml/min) y hepática grave; enfermedades con tendencia al sangrado; antecedente de hemorragia o perforación por AINE y úlcera activa o recidivante; insuficiencia cardiaca grave (NYHA IV); deshidratación grave; tercer trimestre del embarazo ^F4.
• La ficha del dexketoprofeno lo contraindica en la insuficiencia cardiaca grave y pide extremar la precaución en quien ha tenido insuficiencia cardiaca, por el riesgo aumentado de que se desencadene un fallo cardiaco, ya que los AINE producen retención de líquidos y edema ^F5.
• La guía ESC 2021 de insuficiencia cardiaca no recomienda los AINE ni los inhibidores de la COX-2 en la IC (clase III), porque aumentan el riesgo de empeoramiento y de hospitalización por IC ^F29.
• En los tratamientos largos con ibuprofeno se controlan, como precaución, la función renal, la hepática y la hematológica con recuentos sanguíneos ^F4.

Embarazo. A partir de la semana 20, el ibuprofeno puede causar oligohidramnios (disfunción renal fetal) y se ha descrito constricción del ductus arterioso ya en el segundo trimestre. En el tercer trimestre, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a constricción o cierre prematuro del ductus arterioso e hipertensión pulmonar y a disfunción renal, y a la madre y al recién nacido a más sangrado y a la inhibición de las contracciones uterinas: por eso el ibuprofeno está contraindicado en el tercer trimestre ^F4. La misma advertencia figura en la ficha del dexketoprofeno ^F5.

Posología del ibuprofeno 600 mg (adultos). 600 mg cada 6-8 horas; dosis máxima diaria de 2.400 mg en adultos (1.600 mg de 14 a 18 años). En procesos dolorosos y febriles, 800-1.600 mg/día en varias tomas; en procesos inflamatorios, 1.200-1.800 mg/día. Se usa la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible ^F4.

• Con estómago sensible, tomar el ibuprofeno con alimentos y con suficiente agua ^F4; el ácido acetilsalicílico se toma después de las comidas o con algún alimento, nunca en ayunas ^F6.
• Preguntar por trastornos hemorrágicos y anticoagulantes: son contraindicación o precaución ^F4,F6.
• No dar ácido acetilsalicílico a menores de 16 años (síndrome de Reye) ^F6.
• Mantener los controles de función renal y hepática en tratamientos prolongados ^F4.

3. Ácido acetilsalicílico y síndrome de Reye

El ácido acetilsalicílico (AAS) inhibe la ciclooxigenasa. En las plaquetas, acetila la COX e impide la formación de tromboxano A2: el efecto antiagregante es irreversible durante la vida de la plaqueta ^F6. Por eso conviene suspenderlo una semana antes de una extracción dental o una cirugía ^F6. El ibuprofeno, en cambio, inhibe la agregación de forma reversible ^F4 y puede reducir el efecto antiagregante de las dosis bajas de AAS si se toma poco antes ^F6.

• Dosis analgésica (Aspirina 500 mg): adultos y mayores de 16 años, 500 mg, repetibles tras al menos 4 horas; máximo 4.000 mg en 24 horas ^F6.
• Contraindicaciones: úlcera gastroduodenal; antecedente de hemorragia o perforación por AAS o AINE; diátesis hemorrágica, hemofilia; asma inducida por salicilatos o AINE y pólipos nasales con asma; insuficiencia renal, hepática o cardiaca grave; metotrexato ≥ 15 mg/semana; menores de 16 años; tercer trimestre del embarazo ^F6.
• A dosis bajas reduce la excreción de ácido úrico y puede desencadenar un ataque de gota ^F6.
• Salicilismo: con más de 100 mg/kg/día durante más de dos días; mareo, acúfenos, sordera, náuseas, cefalea, confusión e hiperventilación. En la intoxicación aguda, el niño pequeño (hasta 4 años) tiende a la acidosis metabólica y el mayor y el adulto a la alcalosis respiratoria ^F6.

Síndrome de Reye. La ficha técnica contraindica el AAS en niños menores de 16 años, porque su uso «se ha relacionado con el Síndrome de Reye, enfermedad poco frecuente pero grave». No debe darse a niños y adolescentes con enfermedades víricas, con o sin fiebre, sin consultar: en algunas, especialmente la gripe A y B y la varicela, hay riesgo de síndrome de Reye. Es muy raro pero muy grave; el riesgo aumenta con la toma de AAS, aunque no se ha probado una relación causa-efecto. Si aparecen vómitos continuos o letargo, se suspende el AAS y se consulta de inmediato ^F6.

4. Inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs)

Los coxibs inhiben de forma selectiva la COX-2 en su intervalo de dosis clínicas. El celecoxib es un inhibidor oral selectivo de la COX-2: a 200-400 mg/día no inhibe de forma significativa la COX-1 ^F7. Reducen la prostaciclina sistémica sin afectar al tromboxano plaquetario, por lo que no tienen efecto antiplaquetario y no sustituyen al AAS en la prevención cardiovascular ^F7.

Ventaja gastrointestinal. En estudios endoscópicos de 12 semanas, el celecoxib se asoció con un riesgo significativamente inferior de úlceras gastroduodenales que el naproxeno y el ibuprofeno (datos inconsistentes frente al diclofenaco). En el estudio CLASS, la variable combinada de úlceras sintomáticas y complicadas fue menor con celecoxib que con el conjunto de AINE clásicos (no frente al diclofenaco), pero las úlceras complicadas por sí solas no difirieron; y con AAS a dosis bajas las úlceras complicadas se multiplicaron por cuatro ^F7. Aun así, con celecoxib se han descrito perforaciones, úlceras y hemorragias, a veces mortales, y la úlcera péptica activa o la hemorragia digestiva lo contraindican ^F7.

• Riesgo cardiovascular: los AINE, incluidos los coxibs, se asocian a más riesgo cardiovascular y trombótico en uso prolongado; crece con la dosis y la duración, así que se usa la dosis eficaz más baja el menor tiempo posible ^F7.
• Contraindicaciones del celecoxib: úlcera activa o hemorragia digestiva; alergia a sulfamidas; embarazo y lactancia; aclaramiento < 30 ml/min; enfermedad inflamatoria intestinal; insuficiencia cardiaca NYHA II-IV; cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o enfermedad cerebrovascular establecidas ^F7.
• El etoricoxib añade como contraindicación la hipertensión no controlada, con presión constantemente por encima de 140/90 mm Hg, y los menores de 16 años ^F24.

5. Paracetamol y metamizol

El paracetamol es un analgésico y antipirético. Su mecanismo no se conoce con exactitud: actúa sobre todo en el sistema nervioso central (se cree que inhibe las ciclooxigenasas centrales y estimula las vías serotoninérgicas descendentes) y no inhibe de forma significativa las ciclooxigenasas periféricas ^F9.

¿Cuál primero? En el niño, un texto para familias de la Asociación Española de Pediatría (2016), reproducido en el protocolo de la SEUP, considera el paracetamol el más seguro de los dos analgésicos más usados; el ibuprofeno puede dar molestias de estómago, náuseas y vómitos ^F37. En el anciano, los criterios STOPP recogidos por INFAC desaconsejan el uso prolongado de AINE (más de 3 meses) para el dolor articular de la artrosis si no se ha probado antes el paracetamol, porque en el anciano el riesgo de sangrado es mayor y abundan la insuficiencia cardiaca y renal ^F32. Frente a él, los AINE tienen riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal ^F31, el AAS se asocia al síndrome de Reye ^F6 y el metamizol a la agranulocitosis ^F12. En la guía de paliativos, paracetamol y AINE forman el primer escalón y ambos son eficaces frente a placebo ^F1.

Intoxicación por paracetamol. La dosis tóxica mínima es de 6 g en adultos y más de 100 mg/kg en niños; más de 20-25 g puede ser mortal. Los síntomas iniciales son inespecíficos (náuseas, vómitos, anorexia) y la hepatotoxicidad no se manifiesta hasta las 48-72 horas, con pico a las 72-96 h; puede haber necrosis hepática, fallo renal agudo, encefalopatía y muerte. Se mide la paracetamolemia a las 4 horas de la ingesta ^F9.

• Antídoto específico: N-acetilcisteína, por vía intravenosa u oral ^F9.
• Pauta intravenosa (Hidonac antídoto): tres perfusiones consecutivas, 150 mg/kg en 1 h, 50 mg/kg en 4 h y 100 mg/kg en 16 h: 300 mg/kg en 21 horas ^F11.
• Hay que iniciarla en las primeras 8 horas; después de 15 horas puede resultar ineficaz ^F11.
• Efectos adversos de la N-acetilcisteína intravenosa: excepcionalmente, erupción y anafilaxia, sobre todo entre los 15 minutos y la hora de iniciar la perfusión ^F9.

Metamizol. Es una pirazolona con efecto analgésico, antipirético y espasmolítico ^F12. Indicado en el dolor agudo moderado o intenso postoperatorio, postraumático, cólico o tumoral, y en la fiebre alta que no responde a otros antipiréticos. Adultos: 575 mg hasta 6 veces al día (máximo 3.450 mg/día por vía oral), para uso a corto plazo ^F12.

• Agranulocitosis: puede ser mortal, es idiosincrática, no depende de la dosis y puede aparecer en cualquier momento, incluso tras usos previos sin problemas o poco después de suspenderlo. Ante fiebre, escalofríos, dolor de garganta o lesiones dolorosas en mucosas, se suspende y se hace un hemograma inmediato ^F12.
• La AEMPS (2018) pidió usarlo solo en tratamientos de corta duración (7 días como máximo) y a la dosis mínima eficaz ^F34. En 2024, tras la evaluación europea, se eliminó la recomendación de hacer controles periódicos del recuento sanguíneo, porque no se ha demostrado su efectividad y la agranulocitosis puede aparecer de forma impredecible en cualquier momento del tratamiento ^F39.
• Hipotensión y shock con la vía intravenosa: la causa más frecuente es la velocidad de inyección excesiva; se inyecta muy lentamente, vigilando tensión, pulso y respiración ^F13.

6. Opioides: receptores, clasificación y potencia

La morfina es un agonista de los receptores opioides del sistema nervioso central, sobre todo mu (μ) y en menor grado kappa (κ). Se atribuyen a los receptores μ la analgesia supraespinal, la depresión respiratoria y la euforia, y a los κ la analgesia espinal, la miosis y la sedación ^F14.

• La clasificación del boletín catalán de 2006: agonistas puros (codeína, fentanilo, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, tramadol), agonistas-antagonistas (pentazocina), agonistas parciales (buprenorfina) y antagonistas puros (naloxona, naltrexona) ^F26.
• No se asocian agonistas puros con agonistas-antagonistas: quien recibe un agonista puro no debe recibir un agonista-antagonista, por riesgo de síndrome de abstinencia y de más dolor ^F26.

Opiáceos y opioides. La meperidina (petidina) es un agonista opioide con acciones cualitativamente similares a las de la morfina ^F38,F23; la codeína y el fentanilo son agonistas puros y la pentazocina agonista-antagonista ^F26; la oximorfona figura en la tabla de opioides de uso habitual de los CDC y es un metabolito de la oxicodona ^F28. Todos pertenecen al grupo de los opioides (opiáceos).

Potencia. En la ficha del fentanilo intravenoso (Fentanest), 100 µg de fentanilo equivalen aproximadamente a 10 mg de morfina en actividad analgésica: unas 100 veces más potente ^F16. Actúa de forma rápida y breve (unos 30 minutos tras una dosis intravenosa única) ^F16. La petidina es 5 a 10 veces más débil que la morfina (60-80 mg equivalen a 10 mg de morfina) ^F23; la metadona, según su ficha, tiene una potencia ligeramente superior a la de la morfina y mayor duración ^F22; el tramadol, entre 1/10 y 1/6 de la morfina ^F19.

La tabla de la OMS compara con la morfina oral de liberación inmediata; entre paréntesis, la potencia que prefieren los fabricantes. La OMS la presenta solo como ejemplo, no como recomendación, y advierte que la potencia de la metadona en dosis repetidas puede ser mucho mayor de la indicada ^F3.

• Codeína: analgésico débil con baja afinidad por los receptores μ; su efecto se debe a su conversión en morfina por el CYP2D6. Los metabolizadores ultrarrápidos tienen riesgo de toxicidad opioide; los deficientes (un 7 % de los caucásicos) no obtienen efecto ^F18.
• Tramadol: además de opioide, inhibe la recaptación de noradrenalina y aumenta la liberación de serotonina; puede producir convulsiones, incluso a las dosis recomendadas y con más riesgo si se superan 400 mg/día, y síndrome serotoninérgico ^F19.
• Petidina: su metabolito norpetidina puede favorecer convulsiones ^F23; la OMS desaconseja su uso regular en el dolor oncológico si hay alternativas ^F2.
• Metadona: vida media larga, riesgo de acumulación ^F1; prolongación del QT y torsade de pointes, sobre todo con más de 100 mg/día: ECG antes y a las dos semanas ^F22.
• Fentanilo transdérmico: el parche se cambia cada 72 horas; la fiebre y el calor externo (mantas eléctricas, bolsas de agua caliente, saunas) aumentan la liberación y pueden causar sobredosis ^F17.

7. Efectos adversos, contraindicaciones y antídoto de los opioides

En la ficha de la morfina oral (Sevredol), las reacciones muy frecuentes son las náuseas y el estreñimiento; la depresión respiratoria figura como poco frecuente ^F14. Para la OMS, el estreñimiento es el efecto adverso más frecuente; las náuseas y vómitos aparecen en más del 50 % de los pacientes con cáncer que reciben opioides potentes, y la somnolencia y la confusión iniciales suelen ceder en 3-5 días ^F2. La GPC da una incidencia de estreñimiento del 40-70 %, náuseas y vómitos del 15-30 % y sedación y deterioro cognitivo del 20-60 %; la depresión respiratoria y el mareo desaparecen al producirse tolerancia, mientras que el estreñimiento persiste durante todo el tratamiento ^F1.

Por qué estriñe. La morfina reduce la motilidad, disminuye las ondas peristálticas propulsoras del colon y aumenta el tono en el lugar del espasmo ^F14.

• Depresión respiratoria: es el riesgo principal de un exceso de opioides ^F14. En el paciente con cáncer es rara, porque el dolor contrarresta el efecto depresor ^F2. El uso con benzodiacepinas u otros sedantes puede causar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte ^F14.
• Miosis (las pupilas puntiformes sugieren sobredosis, aunque no son patognomónicas) y disminución del reflejo de la tos, que aparece con dosis menores que las analgésicas ^F14.
• Retención urinaria, prurito, hipotensión, hiperalgesia con dosis altas y disminución de hormonas sexuales en uso prolongado ^F14.

Vía biliar. La morfina aumenta el tono del músculo liso, sobre todo de los esfínteres digestivos y biliares, y puede producir espasmo del esfínter de Oddi, que eleva la presión intrabiliar y aumenta el riesgo de síntomas biliares y pancreatitis ^F14. Por eso las fichas la usan con precaución en los trastornos del tracto biliar y la pancreatitis ^F14, y el dolor cólico biliar figura entre sus reacciones adversas ^F14. La codeína comparte la advertencia ^F18.

Indicaciones de la morfina inyectable según su ficha técnica: dolor intenso, dolor postoperatorio inmediato, dolor crónico maligno, dolor asociado a infarto de miocardio, disnea asociada a insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar y ansiedad ligada a procedimientos quirúrgicos ^F15. El cólico biliar no está entre ellas. En el síndrome coronario agudo, la guía ESC 2023 indica considerar opiáceos intravenosos (como morfina, 5-10 mg) para el dolor torácico intenso (clase IIa), aunque la morfina puede aumentar las náuseas y retrasar la absorción de los antiagregantes orales ^F30; la ficha de la morfina advierte de la menor exposición a los inhibidores del P2Y12 ^F14.

La codeína es a la vez antitusígeno de acción central (deprime el centro de la tos) y analgésico débil ^F18. Su ficha la contraindica en la EPOC y en la depresión respiratoria, y la desaconseja para la tos en adolescentes de 12 a 18 años con función respiratoria alterada ^F18. Como analgésico en niños, la AEMPS (2013) la limita a mayores de 12 años con dolor agudo moderado que no se alivia con ibuprofeno o paracetamol solos, y durante 3 días como máximo ^F35.

Naloxona, el antídoto. Es un antagonista específico de los opioides que actúa competitivamente en sus receptores; revierte la depresión del SNC y especialmente la respiratoria causada por opiáceos naturales o sintéticos, pero no la de los hipnóticos ni otros no opioides ^F20. En el adulto, 0,1-0,2 mg intravenosos, con dosis adicionales de 0,1 mg cada 2 minutos hasta una respiración y conciencia satisfactorias; la vía intravenosa es la más rápida y se prefiere en los casos agudos ^F20. En la sobredosis de morfina, la ficha de Sevredol indica 0,8 mg intravenosos repetibles cada 2-3 minutos o en perfusión ^F14.

• Su semivida es corta (1-1,5 h) y su acción dura entre 45 minutos y 4 horas: con opioides de acción más larga (metadona) hay que vigilar y repetir o pasar a perfusión ^F20.
• En el dependiente de opioides puede desencadenar un síndrome de abstinencia: se administra con cuidado y solo si hay depresión respiratoria o circulatoria ^F14.
• Frente a la buprenorfina su efecto es limitado y necesita dosis altas ^F21.

8. Tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia

Para la OMS, la dependencia física y la tolerancia son respuestas farmacológicas normales al uso continuado de opioides. La dependencia física se caracteriza por síntomas de abstinencia si el tratamiento se suspende bruscamente o se inyecta un antagonista. La tolerancia se caracteriza por la menor eficacia y duración del fármaco con la administración repetida, que obliga a aumentar la dosis para mantener la analgesia. Ninguna de las dos impide el uso eficaz de los opioides ^F2. La ficha de la morfina lo resume: el paciente puede desarrollar tolerancia con el uso crónico y necesitar de forma progresiva dosis mayores para mantener el control del dolor ^F14.

Síndrome de abstinencia. Aparece al interrumpir bruscamente los opioides o al administrar antagonistas, y a veces entre dos dosis. Síntomas físicos: dolor generalizado, temblores, piernas inquietas, diarrea, cólico abdominal, náuseas, síntomas pseudogripales, taquicardia y midriasis; psicológicos: disforia, ansiedad e irritabilidad ^F14.

• Prevención: la dosis se reduce de forma gradual antes de suspender el tratamiento ^F14,F2.
• Lo precipitan un antagonista (naloxona) en quien depende de opioides ^F14,F20 y los agonistas-antagonistas (pentazocina, nalbufina, butorfanol) o agonistas parciales (buprenorfina) dados a quien recibe un agonista completo: pueden reducir la analgesia o precipitar la abstinencia ^F38,F27.
• El espasmo del esfínter de Oddi es un efecto del opioide (dolor biliar), no de su retirada ^F14.

Todas las preguntas del tema (21)

De la más reciente a la más antigua. Las respuestas, en el solucionario.

Preguntas que también podrían ser de este tema (3)

La clasificación automática dudó entre este tema y otro.

Solucionario

Fuentes