Farmacocinética y farmacodinamia

Índice

1. Resumen para repasar3
2. Puntos clave6
3. 1. Conceptos básicos y parámetros farmacocinéticos7
4. 2. Absorción y vías de administración9
5. 3. Distribución: volumen, proteínas y barreras12
6. 4. Metabolismo, excreción y cinética de eliminación13
7. 5. Interacciones farmacológicas15
8. 6. Farmacodinamia: receptores y relación dosis-respuesta18
9. 7. Farmacocinética en el anciano20
10. 8. Farmacocinética en el niño y en la gestante24
11. 9. Reacciones adversas, hipersensibilidad y anafilaxia26
12. Todas las preguntas del tema (17)29
13. Preguntas que también podrían ser de este tema (4)33
14. Solucionario34
15. Fuentes35

Resumen para repasar

Puntos clave

1. La farmacocinética estudia lo que el cuerpo hace al fármaco (LADME: liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción); la farmacodinamia, lo que el fármaco hace al cuerpo ^F1,F16.
2. La biodisponibilidad se mide sobre todo con el área bajo la curva concentración-tiempo; la afinidad por el receptor es un concepto farmacodinámico ^F3,F8.
3. En la cinética de orden cero (etanol) se elimina una cantidad fija por unidad de tiempo, sin semivida constante ^F5,F17.
4. Frío local y vasoconstrictores (adrenalina con anestésico) disminuyen la absorción parenteral; calor, masaje e hialuronidasa la aumentan ^{F19,F20,F21,F22}.
5. El hipérico induce el CYP3A4 (baja ciclosporina y anticonceptivos); el pomelo lo inhibe (más toxicidad); el fluconazol inhibe el CYP2C9 y sube el ibuprofeno ^F26,F28,F31.
6. En el anciano aumenta el volumen de distribución de los liposolubles (que se acumulan en la grasa), baja la albúmina, bajan el metabolismo de fase I y de primer paso y disminuye la eliminación renal, uno de los cambios más importantes ^F10,F11.
7. En el neonato el pH gástrico es neutro, el vaciado lento, la absorción percutánea alta y la IM errática; en la gestante aumentan el agua corporal, el gasto cardiaco y el filtrado ^F12,F13,F14.
8. La agranulocitosis por metamizol es una reacción tipo B (idiosincrática, no dependiente de la dosis); el tipo III de Gell y Coombs es por inmunocomplejos ^F33,F34,F38.

1. Conceptos básicos y parámetros farmacocinéticos

La farmacocinética, a veces definida como los efectos del organismo sobre el fármaco, es el movimiento del medicamento hacia el interior del cuerpo, a través de él y hacia fuera: el curso temporal de su absorción, biodisponibilidad, distribución, metabolismo y excreción ^F1. La farmacodinamia, descrita como los efectos del fármaco sobre el organismo, estudia la unión a receptores, los efectos posreceptor y las interacciones químicas ^F1,F7. La farmacocinética de un fármaco determina la aparición, la duración y la intensidad de sus efectos ^F1.

El esquema LADME. Se desarrolló para describir los procesos farmacocinéticos en el cuerpo humano tras una pauta de dosificación: liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación ^F16. La liberación es la salida del fármaco de su forma farmacéutica; aunque los procesos suelen seguir ese orden, pueden ocurrir a la vez ^F16. En otras publicaciones la última letra se desarrolla como excreción ^F49. Es, por tanto, un esquema farmacocinético, no farmacodinámico ni de farmacovigilancia.

Biodisponibilidad es el grado y la velocidad con que una forma activa (el fármaco o un metabolito) accede a la circulación y alcanza así su lugar de acción ^F3. Depende mucho de la forma farmacéutica. Dos productos son bioequivalentes si dan concentraciones equivalentes en plasma y tejidos con la misma dosis, y terapéuticamente equivalentes si producen los mismos efectos terapéuticos y adversos ^F3.

• Causas de baja biodisponibilidad oral: el metabolismo de primer paso en la pared intestinal y en el hígado (antes de llegar a la circulación sistémica), el poco tiempo en el tubo digestivo para absorberse y reacciones químicas como la formación de complejos (tetraciclinas con iones metálicos) o la adsorción (digoxina a colestiramina) ^F3.
• También influyen la edad, el sexo, la actividad física, el fenotipo genético, el estrés, enfermedades como la aclorhidria o la malabsorción y la cirugía digestiva previa ^F3.

Cómo se mide. La biodisponibilidad suele calcularse con el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (ABC): es el parámetro más fiable, porque es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco sin modificar que alcanza la circulación sistémica ^F3. Calcularla con la concentración máxima puede inducir a error, porque la eliminación empieza en cuanto el fármaco entra en la sangre. El tiempo pico (tmáx) es el parámetro más usado para calcular la velocidad de absorción: cuanto más lenta es, más tarde llega el pico ^F3. En los fármacos que se excretan sin modificar por la orina también puede estimarse midiendo lo excretado tras una dosis ^F3.

2. Absorción y vías de administración

La absorción depende de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, de su formulación y de la vía. Cualquiera que sea la vía, el fármaco debe disolverse para absorberse ^F2. Salvo en la administración IV, tiene que atravesar varias membranas semipermeables antes de llegar a la circulación sistémica; como la membrana es lipídica, las moléculas liposolubles y pequeñas difunden con más rapidez ^F2.

• Mecanismos de paso: difusión pasiva (a favor de gradiente; la forma no ionizada es la liposoluble y la que atraviesa), difusión pasiva facilitada (con transportador, sin gasto de energía), transporte activo (selectivo, con energía y contra gradiente) y pinocitosis ^F2.
• El paso depende del pH y del pKa: un ácido débil está sobre todo no ionizado en el estómago; una base débil, ionizada ^F2.
• Aun así, la mayor parte de la absorción oral ocurre en el intestino delgado, por su mayor superficie y permeabilidad, también para los ácidos ^F2.

Vía oral. El estómago absorbe poco (capa mucosa gruesa, tránsito corto); como casi todo se absorbe en el intestino delgado, la evacuación gástrica suele ser el factor que limita la velocidad de absorción ^F2. Los alimentos, sobre todo los grasos, reducen la velocidad de la evacuación gástrica y la de absorción; por eso algunos fármacos se absorben antes en ayunas. Los alimentos pueden aumentar la absorción de fármacos poco solubles (griseofulvina) o reducirla en los que se degradan en el estómago (penicilina G) ^F2. Los péptidos como la insulina se degradan y no pueden darse por vía oral ^F2. La disminución del flujo sanguíneo (shock) puede reducir la absorción intestinal ^F2. Las mucosas bucal y sublingual, muy vascularizadas, absorben bien si aumenta el tiempo de contacto ^F2.

Vía intravenosa. Los fármacos administrados IV entran directamente en la circulación sistémica; los que se dan por vía IM o SC tienen que atravesar una o varias membranas biológicas para llegar a ella ^F2. Cuando el acceso venoso es difícil, sobre todo en urgencias (shock, parada cardiaca), cualquier líquido o fármaco de uso IV puede darse por vía intraósea: llega a la circulación central con la misma rapidez que una infusión venosa ^F24.

Vías intramuscular y subcutánea. La perfusión (flujo sanguíneo por gramo de tejido) afecta mucho a la absorción capilar de las moléculas pequeñas inyectadas IM o SC, por lo que el sitio de inyección cambia la velocidad de absorción ^F2. La absorción IM o SC puede ser retardada o errática en los pacientes con mala perfusión periférica, durante la hipotensión o el shock ^F2. Las proteínas grandes (> 20.000 g/mol) se absorben sobre todo por vía linfática, de forma lenta y a menudo incompleta ^F2. En los niños, la absorción de lo inyectado IM o SC es a menudo errática, entre otras causas por el sitio de inyección, la masa muscular variable, el flujo sanguíneo del músculo esquelético y el compromiso del estado circulatorio ^F12.

Adrenalina con anestésico local. La epinefrina actúa sobre los receptores alfa-adrenérgicos y produce vasoconstricción, que disminuye el flujo de sangre en el lugar de la inyección: el anestésico permanece más tiempo en el lugar de acción, y disminuyen la concentración sérica máxima y el riesgo de toxicidad sistémica ^F22. En la articaína, la adrenalina prolonga la duración del efecto y reduce el riesgo de captación excesiva en la circulación sistémica ^F23. Es decir: disminuye la velocidad de absorción del anestésico, no la aumenta ni incrementa el flujo.

Vía tópica y transdérmica. Lo aplicado sobre la piel sí puede absorberse y llegar a la sangre. Las formas transdérmicas liberan el fármaco durante días; exigen un fármaco potente, porque la penetración y la superficie son limitadas ^F2. Con el parche de fentanilo, la piel absorbe el fármaco, forma un depósito en sus capas altas y desde allí pasa a la circulación sistémica; si aumenta la temperatura de la piel pueden elevarse sus concentraciones, y hay que evitar las fuentes de calor directo sobre el parche ^F25. En los recién nacidos, los glucocorticoides tópicos pueden dar mayor exposición y absorción sistémica ^F12.

3. Distribución: volumen, proteínas y barreras

Una vez en la circulación, el fármaco se reparte por los tejidos de forma no uniforme, según la perfusión, la fijación a los tejidos (p. ej., por su contenido graso), el pH regional y la permeabilidad de las membranas ^F4. El equilibrio se alcanza antes en los órganos más vascularizados; en los poco perfundidos (músculo, tejido adiposo) la distribución es muy lenta ^F4. Mientras se distribuye, el fármaco ya se está metabolizando y excretando ^F4.

Volumen aparente de distribución (Vd). Es el volumen teórico de líquido en el que habría que disolver toda la dosis para que su concentración fuese igual a la del plasma: si 1.000 mg dan 10 mg/L, el Vd es 100 L ^F4. No corresponde a ningún volumen real del cuerpo. Si el fármaco se une mucho a los tejidos, queda poco en plasma y el Vd es grande; los que permanecen en la sangre tienen Vd pequeño ^F4. Muchos ácidos (warfarina, aspirina) se unen mucho a proteínas y tienen Vd bajo; muchas bases (anfetamina, meperidina) se captan en tejidos y tienen un Vd mayor que el volumen corporal total ^F4.

• Unión a proteínas plasmáticas: sobre todo albúmina (fármacos ácidos), alfa-1 glucoproteína ácida y lipoproteínas (fármacos básicos) ^F4.
• Solo el fármaco libre difunde a los tejidos y ejerce el efecto: la concentración libre determina la eficacia ^F4.
• Los sitios de unión se saturan: en eso se basan las interacciones por desplazamiento ^F4.
• Depósitos: el tiopental, muy liposoluble, entra rápido en el encéfalo y su efecto cesa en minutos al redistribuirse a la grasa; después se libera lentamente, y con dosis repetidas se acumula: el depósito graso primero acorta el efecto y después lo prolonga ^F4.

Barrera hematoencefálica. Formada por el endotelio de los capilares encefálicos, con uniones muy estrechas, y la capa de astrocitos. Los liposolubles (tiopental) entran con facilidad; los polares no. El envejecimiento disminuye su eficacia y facilita la entrada de sustancias en el encéfalo ^F4. La penetración es baja en los fármacos muy unidos a proteínas y casi nula en las formas ionizadas ^F4.

4. Metabolismo, excreción y cinética de eliminación

El hígado es el lugar principal del metabolismo, cuyo objetivo es facilitar la excreción ^F5. Los metabolitos suelen ser inactivos, pero algunos son activos; un fármaco inactivo que genera un metabolito activo es un profármaco ^F5. La velocidad del metabolismo varía entre personas por factores genéticos, enfermedades (hepatopatía crónica, insuficiencia cardiaca avanzada) e interacciones por inducción o inhibición ^F5.

La numeración de las fases es funcional, no secuencial: algunos fármacos solo sufren una de ellas ^F5. Los metabolitos de fase II son más polares y se excretan mejor por la orina o la bilis ^F5.

Cinética de primer orden. A las concentraciones terapéuticas de la mayoría de los fármacos solo se ocupa una pequeña parte de las enzimas, y la velocidad del metabolismo aumenta con la concentración: se elimina una fracción constante del fármaco que queda en el organismo y el fármaco tiene una semivida propia (de 500 mg quedan 250 a la hora y 125 a las dos horas) ^F5.

Cinética de orden cero (saturable). Cuando casi todas las enzimas están ocupadas, el metabolismo va a su velocidad máxima y ya no cambia con la concentración: se elimina una cantidad fija por unidad de tiempo (de 500 mg quedan 450 a la hora y 400 a las dos horas: 50 mg/h), sin una semivida concreta ^F5. Al subir la concentración, el metabolismo pasa de orden uno a orden cero ^F5. El alcohol sigue en el adulto una eliminación de orden cero: una cantidad fija por unidad de tiempo, independiente de la concentración ^F17. La fenitoína tiene un metabolismo saturable: su sistema enzimático se satura a concentraciones altas: pequeños aumentos de dosis alargan la semivida y pueden elevar de forma desproporcionada el nivel e intoxicar ^F18. En el ácido acetilsalicílico, la cinética de eliminación del salicílico es dosis dependiente por la capacidad limitada de las enzimas hepáticas (semivida de 2-3 h con dosis bajas y de hasta unas 15 h con dosis altas) ^F48.

Excreción renal. Los riñones son la vía principal para las sustancias hidrosolubles; la bilis colabora si el fármaco no se reabsorbe en el intestino, y el resto de vías (leche, sudor, saliva, pulmones) aportan poco, salvo en los anestésicos volátiles ^F6. Solo el fármaco libre se filtra en el glomérulo; las formas no ionizadas se reabsorben con facilidad en el túbulo ^F6. La excreción renal disminuye con el envejecimiento: a los 80 años la depuración suele ser la mitad que a los 30 ^F6.

• pH urinario: acidificar la orina aumenta la reabsorción de los ácidos débiles; alcalinizarla favorece la excreción de ácidos débiles como el ácido acetilsalicílico en la sobredosis ^F6.
• Secreción tubular activa en el túbulo proximal: capacidad limitada y competitiva; el probenecid bloquea la de la penicilina y eleva sus concentraciones ^F6.
• Excreción biliar y ciclo enterohepático: lo excretado en la bilis puede reabsorberse en el intestino; solo se elimina si el ciclo es incompleto ^F6.

5. Interacciones farmacológicas

Una interacción es la alteración del efecto de un fármaco por otro fármaco, por un alimento o por un suplemento dietético ^F32. En las farmacodinámicas, un fármaco cambia la respuesta a otro por un efecto parecido (agonista) o bloqueante (antagonista), sobre todo en el receptor. En las farmacocinéticas, uno modifica la absorción, la distribución, la unión a proteínas, el metabolismo o la excreción del otro: cambian la magnitud y la duración del efecto, no su naturaleza ^F32. La duplicación terapéutica (dos benzodiacepinas) suma efectos y puede dar toxicidad ^F32. Algunas interacciones por inducción enzimática tardan una semana o más en aparecer ^F32.

Hipérico (hierba de San Juan, Hypericum perforatum). Según la monografía de la EMA, los preparados de uso bien establecido inducen la actividad del CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y de la glicoproteína P; está contraindicado con anticoagulantes cumarínicos, ciclosporina, tacrolimus, inhibidores de la proteasa y otros, y con muchos más hay que tener cuidado porque pueden bajar sus concentraciones plasmáticas ^F28. La reducción de los anticonceptivos hormonales puede causar sangrado intermenstrual y menor seguridad anticonceptiva; hay que usar medidas adicionales ^F28. Con los preparados tradicionales que aportan como máximo 1 mg diario de hiperforina, la monografía no describe interacciones clínicamente relevantes ^F28. La actividad enzimática vuelve a la normalidad una semana después de dejarlo ^F28. La ficha de la ciclosporina lo contraindica por el riesgo de disminución de sus niveles y, por tanto, de su efecto ^F29.

Zumo de pomelo. Es inhibidor del CYP3A4: con nifedipino aumenta sus concentraciones y prolonga su acción por un descenso del metabolismo de primer paso o del aclaramiento, y, tras la ingesta regular de zumo, el efecto puede durar al menos 3 días después de la última toma ^F31. Con la simvastatina, más de un litro diario multiplicó por 7 su exposición, y debe evitarse ^F30. Así, el pomelo puede causar toxicidad porque inhibe el metabolismo del fármaco ^F30,F31.

Fluconazol. Es un inhibidor moderado del CYP2C9 y del CYP3A4 y potente del CYP2C19; hay que vigilar a los pacientes que toman a la vez fármacos de margen estrecho metabolizados por esas vías, y el efecto inhibidor persiste 4-5 días tras suspenderlo ^F26. Con el ibuprofeno, la Cmáx y el ABC de su isómero activo (S-ibuprofeno) aumentaron un 15 % y un 82 %; con el flurbiprofeno, un 23 % y un 81 %. Puede aumentar también la exposición a otros AINE metabolizados por el CYP2C9 (naproxeno, meloxicam, diclofenaco): se recomienda vigilar los efectos adversos y la toxicidad de los AINE y puede hacer falta ajustar su dosis ^F26. La ficha del fluconazol no menciona el paracetamol, el metamizol ni el tramadol ^F26; el tramadol se metaboliza por el CYP2D6 y el CYP3A4 ^F27.

6. Farmacodinamia: receptores y relación dosis-respuesta

Los receptores son macromoléculas, de membrana o citoplasmáticas, que regulan procesos celulares (conductancia iónica, fosforilación, transcripción, actividad enzimática). Lo que se une a ellos es un ligando; la unión puede ser reversible o irreversible. Casi ningún fármaco es absolutamente específico: la mayoría tiene una selectividad relativa ^F8. La respuesta depende de la concentración del fármaco en el receptor ^F7. La enfermedad y el envejecimiento pueden alterar la unión al receptor o la sensibilidad posreceptor ^F7.

Regulación de receptores. Su número y afinidad pueden aumentar o disminuir por fármacos, edad, genética o enfermedad: la clonidina regula a la baja los alfa-2 y su retirada brusca puede dar crisis hipertensiva; los betabloqueantes crónicos aumentan la densidad de receptores y su retirada brusca puede dar hipertensión grave o taquicardia. Estos cambios explican la desensibilización, la taquifilaxia y la tolerancia ^F8.

Receptores adrenérgicos. Se clasifican en alfa-1 (postsinápticos del simpático), alfa-2 (presinápticos en el simpático y postsinápticos en el encéfalo), beta-1 (en el corazón) y beta-2 (en otras estructuras con inervación simpática) ^F44. La adrenalina actúa sobre los β1 del miocardio, aumentando la frecuencia cardiaca; los β2 provocan vasodilatación y relajación del músculo liso bronquial, y el efecto α produce vasoconstricción (vasos de la mucosa bronquial, arteriolas renales) ^F45. El salbutamol, agonista selectivo β2, actúa sobre el músculo liso bronquial y produce broncodilatación ^F46.

7. Farmacocinética en el anciano

El envejecimiento cambia todas las fases de la farmacocinética. El metabolismo y la excreción de muchos fármacos disminuyen, lo que obliga a reducir la dosis de algunos. La toxicidad puede aparecer de forma lenta: con el uso crónico, las concentraciones tardan 5-6 semividas en estabilizarse, y algunas benzodiacepinas (diazepam, flurazepam, clordiazepóxido) tienen semividas de hasta 96 h en el anciano ^F10.

Metabolismo hepático y fármacos de alta extracción. El envejecimiento reduce el metabolismo de primer paso, probablemente por la menor masa y el menor flujo sanguíneo hepático, y así aumenta la biodisponibilidad de fármacos con mucho primer paso como el propranolol ^F11. El aclaramiento hepático depende del flujo y del cociente de extracción: en los fármacos de alta extracción (> 0,7: lidocaína, petidina, propranolol, nitroglicerina) el aclaramiento está limitado por la perfusión, de modo que la caída del flujo hepático con la edad afecta sobre todo a los fármacos de alta extracción ^F11. En los de metabolismo hepático disminuido por la edad (benzodiacepinas, antagonistas del calcio, AINE, opiáceos, antifúngicos azólicos, warfarina, entre otros) la depuración baja un 30-40 % ^F10. Por eso, cuando es posible, se prefieren fármacos que se eliminen por fase II ^F10.

8. Farmacocinética en el niño y en la gestante

El niño no es un adulto pequeño. La absorción digestiva depende de la secreción de ácido, las sales biliares, el vaciado gástrico, la motilidad y la flora, y todos esos factores varían con la edad ^F12. El pH gástrico es neutro al nacer, baja a 1-3 en 24-48 h, vuelve a ser neutro hacia el día 8 y solo alcanza valores de adulto después de los 2 años; el vaciado gástrico del neonato es más lento (prolongado) que el del adulto ^F13. La menor secreción ácida aumenta la biodisponibilidad de los fármacos sensibles al ácido (penicilina) y reduce la de los ácidos débiles (fenobarbital), y el menor vaciado y la menor motilidad retrasan la llegada a concentraciones terapéuticas por vía enteral en los menores de 3 meses ^F12.

• Absorción percutánea aumentada en recién nacidos y lactantes: estrato córneo delgado, epidermis más hidratada, más perfusión subcutánea y un cociente superficie/peso mucho mayor ^F12,F13.
• Absorción IM errática (y a veces retrasada) por el menor flujo muscular, la masa muscular variable y la enfermedad circulatoria; en la práctica es impredecible ^F12,F13. Por lo general, en los niños se evitan las inyecciones IM por el dolor y el daño tisular ^F12.
• Agua corporal: del 80 % del peso en el recién nacido al 60 % al año ^F13. Los fármacos hidrosolubles (gentamicina) tienen más Vd en el neonato, así que con la misma dosis por kilo darían concentraciones más bajas: hace falta más dosis por kg (o una dosis de carga mayor) ^F12,F13.
• Proteínas: la albúmina es más baja en el recién nacido (se acerca a la del adulto a los 10-12 meses) y la bilirrubina compite por la unión: más fármaco libre y efectos con concentraciones más bajas ^F12.
• Metabolismo y excreción inmaduros: la fase I está reducida y aumenta durante los primeros 6 meses; el filtrado glomerular es de 2-4 mL/min al nacer y llega al del adulto a los 8-12 meses ^F12.

La gestante. El embarazo disminuye la motilidad gastrointestinal y aumenta el pH gástrico (impacta en la absorción), aumenta el agua corporal total y el volumen plasmático, disminuye las proteínas de unión y aumenta el filtrado glomerular ^F15. El vaciado gástrico enlentecido altera la biodisponibilidad y retrasa el pico tras la vía oral ^F15. El gasto cardiaco aumenta desde el inicio del embarazo (de 4 a unos 6-7 L/min) y el volumen plasmático sube ≈ 42 %, con aumento paralelo del agua corporal: el mayor agua extracelular aumenta el Vd de los hidrosolubles y da concentraciones plasmáticas más bajas ^F14. Bajan la albúmina y la alfa-1 glucoproteína ácida, así que disminuye la unión a proteínas; el flujo uterino se multiplica por 10 y el filtrado glomerular es un 50 % mayor ya en el primer trimestre ^F14. También aumenta el flujo sanguíneo renal ^F15.

Efecto neto sobre la absorción oral. La motilidad más lenta y la menor secreción ácida podrían alterar la absorción oral, aunque ninguna evidencia lo confirma; por otro lado, el mayor gasto cardiaco y el mayor flujo intestinal pueden aumentar la absorción. En conjunto, los cambios digestivos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de la mayoría de los fármacos orales ^F14. En la vía IM o SC, el mayor flujo local y la vasodilatación facilitarían la absorción ^F14. Lo que no ocurre en el embarazo es una disminución del flujo sanguíneo: el gasto cardiaco y los flujos aumentan ^F14,F15.

9. Reacciones adversas, hipersensibilidad y anafilaxia

Un sistema de clasificación divide las reacciones adversas a medicamentos (RAM) en 6 tipos ^F33. Los dos que más caen son el A y el B. Las reacciones por hipersensibilidad no están relacionadas con la dosis y requieren una exposición previa ^F33.

• Metamizol: la agranulocitosis es una reacción adversa idiosincrática, no depende de la dosis y puede aparecer en cualquier momento, incluso tras usos previos sin problemas; es muy rara y puede ser mortal. La ficha la incluye entre las reacciones inmunológicas ^F34. En cambio, la hipotensión por metamizol sí puede ser dependiente de la dosis ^F34.
• Atenolol: sus efectos secundarios suelen atribuirse a sus acciones farmacológicas; la bradicardia es frecuente y también es síntoma de intoxicación ^F36.
• Furosemida: las alteraciones electrolíticas son muy frecuentes y la hiponatremia frecuente; en la sobredosis el cuadro depende de la pérdida de líquidos y electrolitos ^F37.
• Digoxina: la toxicidad puede causar arritmias (extrasístoles ventriculares, bigeminismo) ^F35.

Clasificación de Gell y Coombs. Divide la hipersensibilidad en 4 tipos, y un mismo trastorno puede combinar varios ^F38.

El tipo III en la práctica. La enfermedad del suero por fármacos aparece a los 7-10 días y causa fiebre, artralgias y exantema, por complejos fármaco-anticuerpo y activación del complemento; los betalactámicos, las sulfamidas, el hierro-dextrano y la carbamazepina son los más implicados ^F39. Sus síntomas típicos son fiebre persistente, artralgias o artritis, adenopatías y un cuadro cutáneo polimorfo con urticaria, exantema o púrpura palpable; induce anticuerpos IgG (y también IgE), y en la vasculitis por inmunocomplejos intervienen complejos de IgG o IgM ^F40. Esa revisión sitúa los síntomas a los 7-14 días de la primera administración (2-4 días si se repite) ^F40. La hipersensibilidad de tipo III de Coombs y Gell se considera el modelo de la vasculitis por inmunocomplejos, estudiada en modelos animales como la reacción de Arthus ^F40.

Anafilaxia por fármacos. Las causas más frecuentes de anafilaxia son los alimentos, los fármacos y las picaduras de himenópteros; los fármacos son la causa más importante en el adulto, aunque algunas series señalan también a los alimentos en este grupo de edad ^F41. Los fármacos más a menudo implicados son los antiinflamatorios no esteroideos, los antibióticos betalactámicos, otros antiinfecciosos no betalactámicos y los medios de contraste radiológicos ^F41. La guía de la Organización Mundial de Alergia coincide en que la anafilaxia por fármacos la desencadenan sobre todo los antibióticos y los AINE, y añade los contrastes y fármacos perioperatorios (relajantes musculares, propofol, opioides, clorhexidina) ^F42.

• En algunos fármacos, como los opioides, se han descrito mecanismos no inmunológicos ^F42.
• Las reacciones anafilactoides tienen la misma clínica pero sin IgE ni sensibilización previa, por estimulación directa de los mastocitos o por complemento; sus desencadenantes más comunes son los contrastes yodados, la aspirina y otros AINE y los opioides ^F43.
• Ni GALAXIA 2022, ni la guía de la Organización Mundial de Alergia, ni el Manual MSD incluyen las benzodiacepinas entre los fármacos que desencadenan anafilaxia ^F41,F42,F43.

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Preguntas que también podrían ser de este tema (4)

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